什么是药物靶点蛋白？它是抗体药物研发的关键

　　抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物，亦称单克隆抗体治疗剂。因其具有靶向性强、特异性高及毒副作用低等优势，已成为生物制品行业中占比最大的一类。

　　目前，抗体药物市场主要集中在肿瘤和自身免疫两大领域，随着人们对疾病了解的不断加深、新靶点的发现、抗体技术的不断进化，抗体药在心血管、神经系统疾病、痛风和感染等非传统的抗体药适应症领域也逐渐发展，并已取得了很多具有应用前景的研究成果。

　　人类大概有2.5-3万个基因，编码5000-7000个蛋白都可能成为药物靶点。现已上市销售的所有药物仅有几百个靶点，而其中已获批的抗体药物靶点还不到十分之一，因此还有很大发展空间。

　　针对特定的分子靶点(抗原)可以制备相应的靶向抗体药物，因此作用靶点的选择是研制抗体靶向药物的关键。普健生物(武汉)科技有限公司可以提供人的多种分子靶点，这些抗原大多数采用哺乳细胞表达系统重组表达，在蛋白结构修饰上更接近天然蛋白，具有生物活性的概率更高，为抗体药物研究提供更好的选择。

　　普健现有抗体药物靶点蛋白概览

　　(蛋白目录及产品展示在文末)

　　肿瘤坏死因子(TNF-α)，是由巨噬细胞/单核细胞活化产生的一种细胞因子，在炎症反应、细胞免疫、肿瘤免疫等多种生理和病理过程中发挥关键作用。神经损伤后，TNF基因编码多功能的促炎细胞因子，导致神经痛敏反应。TNF-α是细胞信号通路中重要的一环，因此成为多个药物的靶向目标，是临床获批和临床研究最多的抗体药物靶点之一。随着神经病理性疼痛机制研究的日趋深入，TNF-α靶点有望在创新药方面再创佳绩，全人源单抗、抗体小型化以及长效是TNF-α单抗的主要发展方向。

　　TNFRSF9(CD137，4-1BB)作为肿瘤坏死因子受体超家族成员之一，它介导的协同刺激信号能促进T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞等多种免疫细胞的活化、增殖、分化、凋亡及信号传导等过程，在免疫反应中发挥重要作用。TNFRSF9作为细胞表面受体时，主要通过协同CD28而发挥作用，也可独立参与活化静止的T细胞，促进细胞活化增殖;其作为配体时则参与诱导细胞凋亡。

　　CD40作为TNFR超家族成员之一，主要表达在B淋巴细胞、抗原呈递细胞和肿瘤细胞表面，具有广泛的生物学效应，在肿瘤免疫、自身免疫性疾病、炎症反应等中起重要作用。其已成为新的生命科学研究热点，作为多种心血管疾病及免疫性疾病的治疗靶点。

　　CD40/CD40L是免疫应答中一对重要的共刺激分子。CD40信号被激活后，能在体内外诱导特异性抗肿瘤效应，因而成为近年来肿瘤免疫治疗领域的研究热点。

　　免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路。目前已批准上市两个免疫检查点靶向药物——CTLA-4和PD-1。PD-1/PD-L1免疫疗法，是目前除了常见的治疗手段如手术、放化疗和靶向药治疗等之外的最新的肿瘤治疗方法。

　　PD-1/PD-L1是一对负性免疫共刺激分子,研究表明阻断PD-1/PD-L1通路可以增强淋巴细胞活性以达到肿瘤免疫治疗的效果。目前，针对PD-1/PD-L1，FDA已批准上市3个单克隆抗体(Opdivo、Keytruda、Tecentriq)，均取得了较好的疗效。同时，PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的研究具有巨大的潜在应用价值，作为第二代肿瘤免疫治疗药物，具有特异性强、副作用小、成本低等优点。未来，PD-1/PD-L1信号通路抑制剂将在肿瘤免疫治疗领域大放异彩。

　　免疫治疗是当前肿瘤治疗学研究的热点，HAVCR2(TIM3)在肿瘤免疫逃逸方面的研究发展迅速，实验表明TIM3在用抗PD1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达，可抑制耐药性的产生，有望发展更为有效的抵抗肿瘤细胞免疫逃逸的治疗手段。目前在临床试验阶段的TIM3抗体药物有Tesaro的TSR-022、诺华MBG-453、礼来LY3321367及Symphogen Sym-023。

　　机体免疫应答过程中T细胞的激活需要双信号，即TCR信号和协同刺激信号。CD28和CTLA4是一对具有正负调节功能的重要共刺激分子，都能与APC表面的B7(CD80/CD86)结合，但发挥的作用却完全相反，前者诱导T细胞的增殖与分化，后者抑制已活化的T细胞过度增殖，使免疫应答维持在一个平衡的状态，两者在免疫调节中占据至关重要的地位。

　　CD80和CD86是T淋巴细胞活化的重要共刺激分子，因其在自身免疫监控、体液免疫、炎症及移植反应中发挥重要作用而备受关注。

　　研究发现，CD80和CD86二者高度同源，但在免疫应答中的作用存在差异，阻断CD86能够显著抑制CD4+ T细胞的应答, 而阻断CD80则能提高免疫应答。相较于CTLA-4抗体，CD80抗体仅部分阻断CTLA-4信号，而CD86仍可与CTLA-4 结合产生抑制性信号，维持免疫系统平衡，在肿瘤等自身免疫疾病的免疫治疗中具有潜在优势。

　　ICOS及其配体ICOSLG是CD28/B7家族的成员， ICOS蛋白在免疫应答后期及维持效应阶段起主要作用。ICOS/ICOSLG信号通路与炎性反应、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥等均有联系，主要发挥刺激T细胞活化，改变Th1 /Th2细胞亚群分化及细胞因子分泌，影响B细胞抗体分泌，增强记忆反应、增殖反应等作用。

　　研究显示，用抗ICOS mAb或ICOS-Ig融合蛋白阻断ICOS/ICOSLG信号通路，可作为自身免疫性疾病治疗的新途径。目前正在进行的研究中，有两类药物分别与PD1单抗药物进行联合用药，即处于临床一期阶段的GSK-3359609及临床二期的JTX-2011。

　　CD47是一种广泛表达于细胞表面的分子标志物，可与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α ( SIRPα)相互作用，介导细胞凋亡、增殖、免疫等一系列反应。

　　CD47-SIRPα信号通路在多种细胞进程中发挥重要作用，包括细胞迁移、B细胞的黏附和T细胞的激活。此外，CD47-SIRPα系统负调控巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，为肿瘤免疫治疗探索了一条新的有效途径，同时可以与其他肿瘤杀伤途径联合治疗。

　　T细胞在免疫系统中发挥细胞免疫、免疫调节等功能，然而，T细胞的过度激活会导致多种疾病(如哮喘、系统性红斑狼疮等)的发生，因此，抑制T细胞的过度激活同样是免疫治疗的重要研究方向。TIGIT是T细胞抑制性受体之一，可通过与其配体结合调控T细胞增殖和功能发挥，并可作为过敏性疾病、移植排斥等治疗中的靶点，在抗肿瘤免疫治疗中有巨大应用价值。

　　CD39在自身免疫性疾病、感染免疫、肿瘤免疫等疾病中发挥重要作用，其高表达跟一些肿瘤预后差有关。免疫疗法是近年来针对恶性肿瘤治疗的主要方法之一，CD39有望成为新型响应和抵抗肿瘤免疫疗法的预测生物标志物。

　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种新型循环蛋白，参与糖脂代谢，神经系统的凋亡和分化，肿瘤的发生、发展等过程，在维持人体稳态中起着重要作用。

　　研究证实，PCSK9抑制剂能明显降低血脂LDL-C水平，减少相关心血管疾病的发生，PCSK9有望成为调节胆固醇水平、减少心血管疾病发生的重要治疗靶标。PCSK9抑制剂是临床降脂治疗的新突破，目前有大量临床药物正在试验阶段，未来靶向PCSK9的降脂药或许会成为降脂药物的主流。

　　IL-6是一种多效性细胞因子，也是机体内复杂细胞因子网络中的关键成员，具有多种生物学活性，在免疫应答、造血系统及炎症反应中均起重要作用。

　　IL-6已被用于多种临床研究，同时还是多种疾病(如新生儿败血症、炎症、脓毒症以及儿科、刨宫产术后感染等)的早期诊断标志物。IL-6水平对自身免疫性疾病、烧伤、器官移植等炎症性疾病的诊断提供重要的指标依据，其应用前景无可限量。

　　IL-1β是创伤愈合反应中的早期调节因子，具有广泛的生物效应，在肿瘤、免疫、造血、炎症及损伤修复等反应中起关键性调节作用，同时作为多种疾病的治疗靶点被广泛研究。

　　在治疗策略上可以选择多种途径阻断IL-1β的作用，如减少IL-1β产生、拮抗IL-1β作用、使用IL-1β受体拮抗剂、基因移植等。目前的研究距离从基因水平阐明IL-1β的免疫功能及机制的目标为期不远，但需要克服IL-1β含量低、作用范围无法掌握、临床应用半衰期短等问题，未来将对临床研究提供重要指导意义。

　　VEGF信号通路在肿瘤发生发展的诸多阶段都扮演了重要角色，是一类重要的协助判断患者预后及治疗的药物靶点。肿瘤细胞的生长、转移依赖新生血管的形成， VEGF是最有效的促血管生长因子。VEGF/VEGFR其促癌变效应已在诸如神经胶质瘤、胰腺癌及肝癌等癌症中得到证实。

　　当前的肿瘤治疗药物存在疗效差、易产生耐药性、副作用大等缺陷，目前靶向于VEGF及VEGFR的单抗类药物，如Bevacizumab，Aflibercept，Ramucirumab，Tanibirumab，针对临床上多种类型的肿瘤都具有疗效，但副作用的产生也不可避免，因此亟需研发新型抗药物，VEGF作为肿瘤治疗药物靶点依然势不可挡。