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普健生物 http://kx.atagenix.cn/ 2022-11-09
痒是一种独特的感觉体验。蚊虫叮咬会引起不舒服的痒，但是被心爱的人挠脚心的痒则会有一种幸福的感觉。虽然引起痒的因素不一样，但是痒的本质是类似的。痒是由周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）和中枢神经系统（central nervous system，CNS）中的遗传分化神经元引起的特征反应。从其在特定皮肤组织中的最初感应，再到其最终被传输到大脑进行感知，痒与视觉、听觉、味觉等其他感觉方式在多个路径中相互作用。 Dong等人对痒的外周介质进行了总结，如上图所示。当皮肤区域被刺激时，角质细胞（Keratinocytes）和局部免疫细胞（Local immune cells）会迅速释放多种介质来启动免疫反应，抵御外界刺激。而位于真皮中的负责感应痒的神经元，会在表皮中延伸出很多游离的神经末梢，并且表达出受体，一旦受体与配体结合，便能触发神经元放电，向中枢神经传递信号。而被受体识别的配体主要包括角质细胞识别分泌的TSLP和IL-33，肥大细胞（Mast cells）分泌的组胺（Histamine）、5-羟色胺（5-HT）、蛋白酶（Proteases）以及由TH2类型的T细胞分泌的IL-4、IL-13和IL-31等细胞因子（Cytokines）。 以当前的科学家对痒的认识，作出了外周和中枢神经痒回路的示意图。与其他介导躯体感觉的神经元一起，瘙痒感觉神经元的细胞体位于脊髓背根神经节（DRG）和三叉神经节。细胞体发出一个假极轴突，在离开脊髓背根神经节后，分叉并延伸到它支配的外周皮片，最终传递到脊髓进行中枢传输。根据其细胞大小、髓鞘化程度、电生理学特性、感觉器官的外周神经支配、脊髓中央投射及基因表达谱的不同，脊髓背根神经节可以分为不同的类型。主要有四种被普遍认可的类型：大直径、有髓鞘的阈值较低的机械敏感性Aβ类神经元，主要介导触觉感受；中等直径、有轻度髓鞘的疼痛敏感性Aδ类神经元和小直径、无髓鞘的疼痛敏感性C类神经元，这两类神经元能介导包括疼痛、瘙痒和温度刺激等有害刺激的感受。而C类神经元又根据其神经递质是否为蛋白质，分为肽能（peptidergic）和非肽能（nonpeptidergic）两类。电生理学特性的监测结果显示，绝大多数的瘙痒神经元都属于C类神经元，而剩下的少数属于Aδ类神经元。
对痒有了基本认识之后，开始进入今天的主题。
老年人为什么比年轻人更怕痒？
除了记忆力和肌肉的衰退之外，许多老年人都会产生超敏感皮肤，即便皮肤受到非常轻微的刺激时也会发痒，这种现象叫做痒觉异化（Alloknesis），科学家并不知道这种现象的原因，当然也没有找到缓解这种问题的方法。然而，近日发表在Science上的一项对老鼠进行的研究，找到了痒觉异化产生的原因：皮肤中一种名为Merkel的压力感受细胞（pressure-sensing cells）的减少或者功能丧失。
这项研究的方法非常意思。和人一样，随着年龄增长，小白鼠也更容易发痒。为了找出原因，来自密苏里州华盛顿大学路易斯医学院的由Hongzhen Hu带领的研究小组用一根非常细的尼龙纤维向幼年和老年老鼠脖子上的一片剃毛皮肤施加了精确的压力。实验发现幼年老鼠对温和的刺激没有多大反应，但老年老鼠对温和刺激的反应强烈（具体的实验录像可以点击链接观看https://medicalxpress.com/news/2018-05-spur-severe.html，剃毛老年老鼠被纤维刺激之后的反应非常呆萌）。
在分析两个年龄组老鼠的皮肤样本后，研究小组发现老年老鼠的Merkel压力感受细胞的数目远远低于幼年老鼠。
接下来，该研究小组测试了Merkel细胞功能减弱缺失的转基因老鼠对尼龙纤维的反应。与预期非常一致，这些突变体老鼠对尼龙纤维的刺激反应非常强烈，这个结果证实了Merkel细胞对于抑制瘙痒是非常必需的。而且当研究者发现，氯氮平氮氧化物（clozapine N-oxide，CNO）能够提高Merkel细胞的活性。与药物载体（vehicle）对照相比，CNO处理Merkel细胞功能减弱缺失的转基因老鼠时，能明显减少老鼠对尼龙纤维的搔痒反应。研究结果表明，增加Merkel细胞活性，可能有助于治疗人的痒觉异化。此外，研究人员还发现，Merkel细胞表面有一种关键蛋白Piezo2，可以控制Merkel细胞从而抑制皮肤发痒。
过去的研究表明，老年人和皮肤干燥的人的皮肤中Merkel细胞减少。研究小组现在正在分析患有触觉相关瘙痒患者的皮肤活检，以确定他们皮肤中的Merkel细胞是否也减少了。这项研究“很好地解释了为什么老年人为什么比年轻人更怕痒”。
然而，目前还没有解决的问题是，机械瘙痒信号从何而来，贝塞斯达马里兰州国家牙科和颅面研究所的神经科学家Mark Hoon指出。尽管有证据表明Merkel细胞有助于减轻机械性瘙痒，但产生信号的机制仍不清楚。
虽然这项研究结果尚未在人类身上进行验证，但这项研究为皮肤瘙痒的治疗指出了方向：增加皮肤中的压力感受细胞的数目或者提高它们的功能，或许能治疗年轻人和老年人的慢性瘙痒。
读完这篇Science上的文章，小编觉得，趁着年轻，大家还是多给心爱的人挠挠脚心、咯吱窝之类的（单身狗可以自己挠自己），免得老了，没人挠你，也会痒得受不了。当然了，希望大家到老的时候，老年人慢性瘙痒这个问题已经被医学界攻克了，这里面，Hongzhen Hu研究团队的贡献自然是功不可没啦。
参考文献
Dong et al. Peripheral and Central Mechanisms of Itch. Neuron. 2018 May 2;98(3):482-494.
Basbaum et al. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009,139, 267–284.
Feng et al. Piezo2 channel–Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch. Science 360, 530–533 (2018).
Emily Underwood. Why getting old gives you itchy skin. Science News. May. 3, 2018.
