急性肾损伤的预防和治疗或将出现新干预手段及治疗药物

急性肾损伤（Acute kidney injury, AKI）是肾功能快速下降而出现的临床综合征，主要点是血浆肌酐和尿素氮明显增加，尿输出明显减少。AKI全球成人住院患者急性肾损伤的发生率为21.6%，即每5名成人住院患者在住院期间就有1名急性肾损伤；每5名急性肾损伤患者在住院期间死亡。我国住院患者急性肾损伤检出率为0.97%，因AKI导致的死亡率为16.5%。然而，当前并没有明显改善AKI或增强肾脏修复功能，缓解AKI进展为慢性肾病（Chronic kidney disease, CKD）干预手段或治疗药物。
 
肾小管上皮细胞主要由线粒体脂肪酸β氧化供能，缺氧、缺血等病理条件容易影响氧化供能。在目前已发现的多种因素引起的AKI中，肾小管内线粒体结构和功能发生显著病理变化。线粒体生物合成和损伤后的线粒体自噬流是肾小管损伤修复的关键环节。然而，学术界对缺血再灌注引起的线粒体自噬和稳态失衡控制模式缺乏认知，极大地限制了肾小管损伤的修复策略和保护措施。

 
在Kidney International期刊在线发表的《Dephosphorylation of AMP-activated kinase exacerbates ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction》研究揭示肾小管损伤的线粒体稳态失衡新分子机制。研究发现，肾小管损伤应激会导致脂质代谢紊乱和神经酰胺合成过度激活，通过激活蛋白质磷酸酶解释肾小管细胞中的神经酰胺PP2A去磷酸化AMPK，在再灌注过程中揭示AMPK去活化是介导线粒体自噬损伤和肾小管细胞凋亡的重要病理机制。在此基础上，团队提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的肾小管损伤和凋亡，为急性肾损伤的预防和治疗提供潜在的药物靶标和干预手段。
 
研究人员通过非靶向脂质组学和RNA-seq技术发现缺血再灌注（I/R）后肾组织内部粒体脂肪酸氧化代谢受损，神经酰胺大量积累。肾内神经酰胺积累引起的 PP2A过度激活AMPK去活化显然与线粒体稳态失衡和脂质代谢损伤有关。
 
为确证AMPK在I/R导致AKI的关键机制，科研人员构建了AMPKα1/α2肾小管条件性敲除小鼠，发现肾小管内AMPK敲除显著加重I/R线粒体自噬损伤，抑制线粒体生物合成，最终损害线粒体脂肪酸氧化功能。
 
最后，研究人员采用自主研发AMPK变构激活剂考察I/R导致AKI的保护作用，发现C24可显着改善I/R线粒体稳态失衡，提高质量控制，保护肾小管细胞凋亡，最终改善肾脏能量代谢平衡。
 
这项研究阐述了AMPK去磷酸化是I/R导致AKI的关键病理机制(图1)，靶向激活AMPK促进线粒体稳态为临床预防和治疗AKI提供新的策略和干预方式。