众所周知，肥胖是高血压、心血管疾病、2型糖尿病等多种生理及心理疾病的重要风险因素。研究表明，肥胖是一种全身性的慢性炎症状态，肥胖和代谢性疾病也会影响免疫系统，使患者经历
众所周知，肥胖是高血压、心血管疾病、2型糖尿病等多种生理及心理疾病的重要风险因素。研究表明，肥胖是一种全身性的慢性炎症状态，肥胖和代谢性疾病也会影响免疫系统，使患者经历不同程度的疾病和治疗反应，但这种结果的机制和影响在很大程度上仍不得而知。
最近发表在《Nature》的一项研究揭示了个体代谢状态的差异如何对炎症和治疗反应产生重大影响，并指出一种新的可克服高脂肪饮食和肥胖引起的病理变化的精确免疫治疗策略。
湿疹作为一种慢性反复发作的炎症性皮肤病，在临床上被称为特应性皮炎（AD）。
在这项新研究中，研究人员发现，当湿疹小鼠使用靶向免疫系统药物（MC903，维生素D3类似物）时，在治疗过程中，增厚和瘙痒的皮肤损伤通常会很快愈合。然而，对于高脂肪饮食诱导的肥胖老鼠使用相同的治疗方法时，湿疹会变得更加严重。
此前的临床数据表明，人类患者也出现同样的问题——从感染、过敏到癌症，肥胖患者通常经历更严重的疾病过程，并对某些治疗没有反应。
为此，研究人员分析了瘦老鼠和肥胖老鼠中活跃的免疫细胞和分子，他们认为在肥胖的老鼠中也应看到同样的炎症分子。然而，他们观察到的是另一种完全不同的炎症反应。
众所周知，辅助T细胞是T细胞的一种，在免疫反应中起着桥梁作用。辅助T细胞可分为TH1、TH2和TH17细胞三类，这些细胞有助于预防身体感染，但也会在自身免疫性疾病或过敏中过度活跃。湿疹被认为是一种TH2细胞过度活跃引起的疾病。
在患有湿疹的瘦小鼠中，研究人员也观察到TH2细胞过度活跃。然而，在同样的肥胖小鼠中，TH17细胞也被激活。这意味着在分子水平上，湿疹反应在分子水平上完全不同。这也提出了一个问题：对正常或瘦动物有效的药物对肥胖动物也有效吗？
近年来，科学家们开发了通过抑制发展TH2细胞反应的药物用于治疗湿疹。当研究人员试图用其中一种药物治疗肥胖小鼠时，他们发现药物不仅没有缓解动物的皮肤炎症，而且显著恶化了疾病。
该项研究的通信作者、Salk基因表达实验室主任Ronald Evans团队早在1995年发表的一项研究中发现，PPAR-γ是脂肪细胞的主要调节因子，它也是一种已获批的糖尿病药物治疗靶点。
基于此，研究人员怀疑，PPAR-γ 肥胖和炎症之间的联系可能会导致功能障碍。
他们使用一种叫做罗格列酮的ppar-γ小分子激动剂治疗患肥胖小鼠的湿疹时，动物的皮肤得到了改善，而且，疾病的分子特征从TH17型炎症转化回TH2型炎症。然后，就像在瘦小鼠中观察到一样，靶向TH2炎症性药物也能有效改善肥胖动物的湿疹。
研究人员表示，本质上，这是对肥胖小鼠不改变体重的免疫“脱脂”。
随后，该团队还分析了一项大型纵向研究中人类过敏性疾病患者的数据，包括59名湿疹患者和数百名哮喘（哮喘是另一种涉及免疫系统反应的疾病）患者。他们发现肥胖患者更有可能出现TH17炎症的迹象，或预期TH2炎症迹象减少。
该团队表示，想要进一步了解T细胞转换究竟是如何发生的，还有更多与过敏和哮喘等一系列疾病相关的细节有待被发现。虽然需要对人类进行更多的研究，但这些数据表明肥胖会导致炎症在人类和老鼠中的变化，从而导致过敏性疾病的病理和靶向TH2免疫疗法对相关炎症的有效性有显著影响。
该研究证明肥胖会发生与免疫“失效”相关的更严重的疾病病理，并将有效的靶向免疫治疗转化为对抗治疗。研究还表明，PPARγ有助于增强靶向免疫反应，恢复在肥胖状态下免疫治疗的疗效。结合临床研究数据也表明，这些已经获得了FDA批准的药物可能对某些患者具有独特的联合治疗效果
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04536-0
027-87433958
