新冠病毒关键药物靶点结构解析

　　近日，中国科学家饶子和院士研究团队所在的“抗新冠病毒攻关联盟”连发重磅，先后成功解析新冠病毒两大重要靶点 Mpro 和 RdRp 的空间结构，这对抗新冠病毒相关研究有重大意义。

　　饶子和院士主要从事与人类感染相关中具有重要生理功能的蛋白质与病毒的三维结构研究，以及创新药物治疗的开发。饶子和院士作为分子生物物理与结构生物学家、中国科学院院士、第三世界科学院院士、清华大学医学院教授，是中国结构生物学领军人物，先后解析出50多个重要蛋白质的结构。饶院士研究团队自从2003年SARS爆发以来，在17年间一直致力于冠状病毒关键药靶的研究及抗病毒新药的研发。

　　2020年4月9日，上海科技大学饶子和/杨海涛团队与合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”在《Nature》杂志上发表题为“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”的文章，成功解析了新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶(Mpro)的高分辨率三维空间结构，并综合利用三种不同的药物发现策略，找到了针对新冠病毒的潜在药物。

　　新冠病毒Mpro与抑制剂N3复合物的晶体结构

　　Mpro是新型冠状病毒(2019-nCoV, SARS-CoV-2)产生的主要的蛋白酶，在介导病毒复制和转录中起着关键作用。Mpro通过切割释放大多数NSP蛋白，以形成病毒复制过程中所需的一系列功能蛋白如病毒复制蛋白RdRp(RNA依赖的RNA聚合酶)，对于病毒的活性至关重要，是药物开发设计的重要靶点。

　　Mpro在复制酶多肽上有11个切割位点，且人体内没有与MPro类似切割位点的蛋白酶，因此可筛选出高特异性的抑制剂，安全性更高。MPro在β冠状病毒中保守性高，筛选出的MPro抑制剂具有广谱抗冠状病毒能力，甚至可能用于其他动物的冠状病毒疾病治疗中。

　　12种不同冠状病毒的主蛋白酶Mpro的底物结合口袋(MPro在冠状病毒中保守性高，是一个保守性药物靶点)

　　为快速发现可用于临床的抗新冠病毒的先导化合物，“攻关联盟”联合利用结构辅助药物设计、虚拟药物筛选和高通量筛选相结合的策略，通过分析超过10,000种化合物，包括已批准的药物、临床试验中的候选药物，以及作为Mpro抑制剂的其他药理活性化合物，发现了对新冠病毒主蛋白酶(Mpro)有抑制作用的新药先导物。

　　抗新冠病毒活性实验显示，依布硒和N3均能在细胞水平显著抑制新冠病毒的复制。

　　4月10日，饶子和院士领导的新冠病毒攻关小组在《Science》杂志发表文章“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”，报告了新冠病毒全长nsp12(RdRp)与辅助蛋白nsp7和nsp8复合物的冷冻电镜结构，对于解析高分辨率的病毒RdRp来说，是一个重要的突破。

　　新冠病毒RdRp(nsp12)与辅助蛋白nsp7、nsp8形成复合物的完整结构

　　多个富有潜力的新冠病毒药物靶点的结构先后被解析，对开发抗病毒药物提供了有力的理论支撑，有望用于开发广谱性抗病毒药物。