蛋白降解利用好，可颠覆传统新药开发路径

　　曾经，科学家们对“蛋白如何合成”更感兴趣，“蛋白如何降解”则少人关心。如今，越来越多的研究表明，蛋白降解对于疾病治疗有着非常重要的意义——很多严重疾病的背后原因，正是蛋白质的功能失调。然而，常规的小分子药物和抗体类药物只能抑制大约20%的蛋白;剩下的80%，则被人无奈地冠上“无成药性”之名。当前新药开发的主流方式是基于机制的药物发现，其研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展，疾病相关靶标的发现与鉴定速度越来越快。同时发现，药物靶标中有不少非酶蛋白(如转录因子、骨架蛋白等)。对于传统的靶标蛋白，小分子药物可通过与蛋白的活性位点结合，直接阻断其特定的功能发挥治疗作用。而这类非酶蛋白通常不具备直接的生物学功能，缺乏明显的活性位点，难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病治疗药物。因此，传统意义上认为这类蛋白质为“不能成药靶标”，从而极大限制了快速增加的此类靶标在创新药物研发中的运用。既然无法像大多数小分子药物那样，通过阻断蛋白的活性位点来抑制蛋白功能，那么索性将这类蛋白直接干掉(抑制蛋白合成或诱导蛋白降解)，从而达到抑制非酶蛋白靶标的目的。

　　基因编辑技术可以直接从DNA序列层面改变生物体的遗传信息，从源头抑制蛋白质合成，但其距离临床还有很大的距离。而另一方面，利用蛋白降解机制诱导蛋白降解，从而实现对众多非酶蛋白的有效抑制，受到越来越多的关注，成为创新药物研究的新亮点。

　　体内的成熟蛋白的选择性降解主要由泛素−蛋白酶体系统负责。该系统的关键步骤是泛素E3连接酶对目的蛋白的选择性泛素化，泛素化的蛋白可被蛋白酶体识别和降解。因此，利用泛素E3连接酶选择性地对靶标蛋白泛素化标记是实现特异性诱导靶标降解的最优路径。

　　泛素-蛋白酶体系统示意图(图片来源：Rogerdodd [CC BY-SA 3.0])

　　利用双功能的缀合物(PROTACs)，同时识别并结合泛素E3连接酶和目的蛋白，即可通过泛素E3连接酶将活化的泛素转移至目的蛋白上，实现对目的蛋白的选择性泛素化。被泛素化的目的蛋白可被蛋白酶体降解，而双功能缀合物可继续降解新的目的蛋白。这种循环降解目的蛋白的方式，可以实现依靠细胞内少量的靶向诱导蛋白质降解缀合物(PROTACs)对细胞内特定蛋白的有效和持续抑制。因此，基于泛素E3连接酶开发靶向诱导蛋白质降解缀合物可充分探索细胞内的非酶蛋白靶标，极大拓展了潜在药物靶标的范围, 为创新药物研究提供了广阔的新思路。

　　基于泛素E3连接酶开发诱导蛋白质降解缀合物的基本原理

　　2019年3月，Nature发文称，基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)技术的蛋白降解剂可能将成为下一个重磅药物。

　　目前，相关靶向诱导蛋白降解策略研究正在火热进行中，如靶向蛋白降解剂、去泛素抑制剂等。蛋白靶向降解技术正显示出超越传统疗法的优势，在新药开发领域有广阔的应用前景。

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